Βρίσκεται κοντά στα ανατολικά τείχη στις παρυφές της Άνω Πόλης μέσα σε έναν καταπράσινο κήπο. Από το μοναστηριακό συγκρότημα διατηρούνται ερείπια από την πύλη εισόδου στον περίβολό του και το καθολικό που κτίστηκε ως μονόχωρος ναός στα τέλη του 12ου αι. Στον πυρήνα αυτόν προστέθηκαν στις αρχές του 14ου αι. δύο παρεκκλήσια και ο νάρθηκας διαμορφώνοντας ένας είδος τρίκλιτης βασιλικής και ταυτόχρονα ενός μονόχωρου ναού με περιμετρικό περίστωο.
Ο ναός του Αγίου Νικολάου Ορφανού διατηρεί ένα από τα σημαντικότερα ζωγραφικά σύνολα της εποχής των Παλαιολόγων. Οι τοιχογραφίες του ναού τοποθετούνται μεταξύ 1310-1320 και οφείλονται σε μεγάλο καλλιτέχνη, που δούλεψε και σε άλλα μνημεία της Θεσσαλονίκης και της Μακεδονίας. Ο ανώνυμος ζωγράφος έχει συνθετική δύναμη, χρωματική ευαισθησία και δεξιοτεχνία στο πλάσιμο των μορφών. Η παρουσία στις τοιχογραφίες του Αγ. Γεωργίου του Γοργού, προστάτη του σέρβου κράλη Μιλούτιν καθώς και του αγίου Κλήμη, επισκόπου Αχρίδας αποτελούν ενδείξεις για ίδρυση της μονής από τον σέρβο βασιλιά.
Ο ναός του Αγίου Νικολάου Ορφανού είναι μετόχι της μονής Βλατάδων από το 17ο αιώνα και σήμερα συγκαταλέγεται στον κατάλογο μνημείων παγκόσμιας κληρονομιάς της UNESCO (Paleochristian and Byzantine Monuments of Thessalonika).
